精神分裂症的多基因风险和语言网络：未受影响的兄弟姐妹的推定补偿性重组

语言相关症状是精神分裂症的核心特征之一，如言语和交际行为紊乱、贫乏。这些特征与精神分裂症不同症状维度的认知缺陷和多基因风险密切相关。然而，具有遗传高风险的未受影响的兄弟姐妹没有表现出一致的语言网络（LN）缺陷，这表明（1）多基因风险对LN没有显著影响和/或（2）兄弟姐妹表现出与患者相反方向的补偿性变化。

为此，中南大学湘雅二医院精神病学科团队将多基因（128个基因靶向捕获测序）风险评分（PRS）与182例患者、48例未受影响的兄弟姐妹和135例健康对照者的区域水平、通道水平和系统水平LN结构（皮质厚度和纤维连通性）联系起来。同时也研究了症状、语言相关认知、社会功能和LN结构之间的关系。

相关最新研究成果发表在Psychiatry Research杂志（IF：11.3，通讯作者潘韵致博士），揭示了患者LN（特别是Broca区、Wernicke区及其右侧对等区)的厚度明显降低。兄弟姐妹的LN部分厚度明显更高，LN内小世界样的结构整合也更明显。LN厚度减少的患者PRS较高，紊乱程度较高，言语能力差，语言相关认知和社会功能低下。天昊生物为本研究中目的基因捕获测序提供了技术支持。

365名参与者（182名精神分裂症患者SZ，48名兄弟姐妹SB，135名健康对照HC）MRI扫描通过质量检查，其中263例（116例SZ，41例SB，106例HC）完成了高质量的基因分型。参与者的人口统计、临床和认知特征见表1。精神分裂症患者在所有语言任务、认知测试和功能评估方面的表现都不如未受影响的兄弟姐妹或健康对照组（表1）。未受影响的兄弟姐妹表现出比健康对照组更高的PRS，伴有受损的VFT、短期逻辑记忆、长期逻辑记忆、WCST和VPT（表1）。有关组别间的语言网络特征比较详见原文，包括皮质厚度和纤维连通性。

健康对照组的PRS明显低于精神分裂症和兄弟姐妹组（图1）。在群体效应显著的特征中，以年龄和性别为协变量的相关分析发现，所有参与者的PRS与语言网络特征均呈负相关。在语言网络节点水平上，高PRS与左A44d、左A44v、左A22r、左A37dl和双侧aSTS区皮层厚度较低相关。在语言网络边缘水平，较高的PRS与右侧A6cdl和右侧A44op之间的轴突连通性降低相关。即使在调整了PRS的组间差异后，左侧A44d、左侧A44v、左侧A22r、左侧A37dl和左侧aSTS的高PRS与低厚度之间的关联仍然存在。这表明，多基因风险本身有助于减少，但没有增加LN厚度和连通性。

图1 不同组别PRS差异

此外，作者还对症状负担与语言网络特征的相关性、语言任务与语言网络特征的相关性、认知或功能与语言网络特征的相关性分别进行了分析，总结出精神分裂症易感性的多基因风险以及兄弟姐妹的恢复能力通过语言系统作为下游机制过程的主要领域进行操作。专注于LN的康复可能会给面临精神分裂症风险的遗传易感个体带来额外的恢复能力。

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