帕金森病（PD）是老年人中第二常见的神经退行性疾病。尽管研究表明遗传和环境因素可能在PD中发挥作用，但其确切病理生理学还不清楚。除了引起家族性PD外，有报道称基因突变可以解释散发性PD的发病和风险的增加。到目前为止，超过20个基因已被确定为PD的直接原因[1]。
最近一项涉及三名欧洲患者的研究报告了PPP2R5D基因外显子突变p.E200K与早发性左旋多巴响应帕金森病之间的联系[2]。另一项研究报告了一名携带PPP2R5D p.E198K突变的年轻女性出现左旋多巴响应帕金森病的迹象，该突变之前曾被认为与神经发育障碍有关[3]。此外，一项涉及青少年期帕金森病患者的研究报告了PPP2R5D基因第7外显子的致病变异p.E250K [4]。
近日，四川大学华西医院神经内科徐严明和昆明医科大学第一附属医院老年神经内科杨兴隆科研团队合作，在中国汉族人群早发型或晚发型PD患者中检测PPP2R5D突变与PD的相关性，结果在早发患者中发现了PPP2R5D的两种罕见变异，相关研究成果发表在Neuroscience Letters杂志上。
作者分析了145例早发PD患者（发病年龄39.11±6.01岁）和523例晚发PD患者（发病年龄60.62±8.41岁）的临床和遗传资料。对所有招募患者的PPP2R5D基因17个外显子进行靶向测序（利用天昊生物目的区域测序技术靶向捕获了PPP2R5D基因编码区、5’/3’UTR区及内含子-外显子边界区），确定了两名PD患者都携带一个独特的外显子错义突变。患者1在外显子3携带p.R91S变异，患者2在外显子13携带p.R523L变异。Sanger测序验证了患者1和2确实存在相应的突变。p.R91S突变是一种新生突变，因为他的父母没有携带相关的突变。p.R523L变异不能被确定为新生突变，由于患者父亲已经去世，而他的母亲也不同意通过基因测序进行验证。患者1和2的色谱图见图1A-B。
作者计算出早发PD患者PPP2R5D外显子突变率为1.38%，而晚发患者为0.00%。在这项研究中发现的两种变异都是新的，因为它们以前没有记录在数据库中，也没有在600名健康对照组中观察到。此外，这两种突变被发现跨物种高度保守（图1C）。目前在PD患者中检测到的PPP2R5D突变如图1D所示。
基于数据库预测这些变异对于蛋白质是有害的，另外利用全外显子测序发现3名患者中没有其他与帕金森相关的潜在变异。STRING数据库预测了PPP2R5D和糖原合成酶激酶3β之间的关联（图2）。
图2基于STRING数据库，PPP2R5D蛋白和潜在蛋白相互作用
这项研究结果表明PPP2R5D基因突变可能与汉族PD相关。PPP2R5D的这两种外显子变异在PD患者中的作用还有待进一步研究，并确定其他可能与疾病相关的突变。基于以往的研究和这项发现，建议将PPP2R5D基因加入到检测早发性PD的panel测序中。
参考文献
[1] C. Blauwendraat, M.A. Nalls, A.B. Singleton, The genetic architecture of Parkinson’s disease, Lancet Neurol. 19 (2) (2020) 170–178.
[2] C.Y. Kim, et al., Early-onset parkinsonism is a manifestation of the PPP2R5D p.E200K Mutation, Ann. Neurol. 88 (5) (2020) 1028–1033.
[3] Hetzelt, K., et al., Early-onset parkinsonism in PPP2R5D-related neurodevelopmental disorder. Eur J Med Genet, 2021. 64(1): p. 104123.
[4] I.M. Walker, et al., PPP2R5D genetic mutations and early-onset parkinsonism, Ann. Neurol. 89 (1) (2021) 194–195.
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